Mặc dùKRAStừng được coi là đột biến không thể nhắm mục tiêu, các chất ức chế KRAS hiện được chấp thuận để điều trịKRAS-ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) được đột biến và đang nổi lên như một lựa chọn tiềm năng để điều trịKRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C kết hợp với các liệu pháp khác.
Kết quả tổng hợp của thử nghiệm KRYSTAL-1 giai đoạn I/II cho thấy lợi ích lâm sàng về tỷ lệ đáp ứng và thời gian kiểm soát bệnh với phương pháp điều trị kết hợp thuốc ức chế KRAS G12C adagrasib cộng với cetuximab trong một nhóm bệnh nhân di căn, được điều trị trước nhiều.KRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C.1Những phát hiện mới được trình bày tại Hội nghị thường niên năm 2024 của Hiệp hội nghiên cứu ung thư Hoa Kỳ (AACR) bởi tác giả chínhScott Kopetz, MD, Tiến sĩ, Giáo sư và Phó Chủ tịch về Tích hợp Dịch thuật tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas. Dữ liệu được công bố đồng thời vàoKhám phá ung thư, tạp chí của AACR.2
Đối với tiêu chí chính, tỷ lệ đáp ứng khách quan là 34% và thời gian đáp ứng trung bình là 5,8 tháng. Tỷ lệ kiểm soát được bệnh (đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần và bệnh ổn định) là 85,1%. Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trung bình là 6,9 tháng,và thời gian sống sót chung trung bình là 15,9 tháng đối với những bệnh nhân khó điều trị này.
Scott Kopetz, MD, Tiến sĩ
“Các lựa chọn điều trị bị hạn chế đối với những bệnh nhân đã được điều trị trước đó vớiKRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C. Mặc dù có một số hoạt động đơn lẻ của adagrasib đáng khích lệ ởKRASTiến sĩ Kopetz cho biết: Ung thư đại trực tràng đột biến G12C, điều quan trọng là phải tiếp tục tìm cách giảm thiểu tình trạng kháng thuốc.
“Số lượng bệnh nhân mắcKRAS- Ung thư đại trực tràng đột biến có tiên lượng xấu. Sự kết hợp [adagrasib/cetuximab] cho thấy lợi ích có ý nghĩa lâm sàng cả về tỷ lệ đáp ứng và thời gian kiểm soát bệnh, cùng với đặc tính an toàn đáng khích lệ. Adagrasib cộng với cetuximab có thể là một tiêu chuẩn chăm sóc tiềm năng mới cho bệnh nhân mắc KRAS đã được điều trị trước đóG12C- Ung thư đại trực tràng đột biến. Nghiên cứu của chúng tôi dựa trên những tiến bộ đạt được với thuốc ức chế KRAS G12C và nhấn mạnh tầm quan trọng của nghiên cứu đang diễn ra nhằm xác định và mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng”, Tiến sĩ Kopetz cho biết.
Dựa trên kết quả sơ bộ của KRYSTAL-1, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cấp chỉ định Liệu pháp Đột phá cho sự kết hợp này.
Nền tảng nghiên cứu
KRASĐột biến G12C được báo cáo ở khoảng 4% trong số tất cả các bệnh ung thư đại trực tràng và có liên quan đến thời gian sống sót không tiến triển ngắn hơn và thời gian sống sót chung khi điều trị bằng hóa trị liệu tiêu chuẩn.
Adagrasib là chất ức chế KRAS G12C có chọn lọc và không thể đảo ngược, có thể xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương. Tiến sĩ Kopetz giải thích rằng bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy các tế bào ung thư phát triển khả năng kháng lại sự ức chế KRAS G12C bằng cách điều chỉnh tăng hoạt động của EGFR. Vì vậy, ông và nhóm nghiên cứu của mình đã đưa ra giả thuyết rằng sự phong tỏa kép của KRAS G12C và EGFR có thể khắc phục được sự kháng cự đó.
“Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, chúng tôi nhận thấy rằng việc kết hợp chất ức chế KRAS G12C với chất ức chế EGFR [chẳng hạn như cetuximab] có thể giảm thiểu tình trạng kháng thuốc thích nghi này. Tiến sĩ Kopetz giải thích: Thử nghiệm KRYSTAL-1 được tiến hành để đánh giá chiến lược này ở bệnh nhân.
Thử nghiệm KRYSTAL-1
KRYSTAL-1 là thử nghiệm giai đoạn I/II mở rộng nhiều nhóm được thiết kếđể kiểm tra hiệu quả và độ an toàn của adagrasib đơn thuần hoặc kết hợp với các liệu pháp chống ung thư khác ở những bệnh nhân có khối u rắnnuôi dưỡng mộtKRASđột biến G12C. Nhóm thuần tập là trọng tâm trong bài thuyết trình của Tiến sĩ Kopetz tại cuộc họp AACR bao gồm 94 bệnh nhân được điều trị trước nặng với tình trạng không thể cắt bỏ hoặc đã di căn.KRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C được điều trị bằng adagrasib cộng với cetuximab ở giai đoạn I hoặc II. Những người tham gia có độ tuổi trung bình là 57 tuổi và 53% là nữ. Số dòng trị liệu toàn thân trung bình trước đó là ba (phạm vi = 1–9). Khoảng 50% bệnh nhân có ECOGtrạng thái hiệu suất là 0. Thời gian theo dõi trung bình là 11,9 tháng.
Mặc dù nghiên cứu được báo cáo bởi Tiến sĩ Kopetz là không được thiết kế để so sánh việc sử dụng đơn trị liệu bằng adagrasib với sự kết hợp giữa adgrasib và cetuximab, ông lưu ý rằng sự kết hợp này dường như mang lại kết quả tốt hơn so với đơn trị liệu bằng adagrasib—tức là tỷ lệ đáp ứng khách quan 34% được quan sát thấy trong đoàn hệ này ở KRYSTAL-1 so với với tỷ lệ đáp ứng khách quan khoảng 20% ở các nhóm bệnh nhân tương tự dùng đơn trị liệu.
Tất cả các bệnh nhân đều gặp phải các tác dụng phụ phù hợp với đặc điểm an toàn của từng loại thuốc. Các tác dụng phụ ở mức độ thấp đã được báo cáo ở72,3% của bệnh nhân và các tác dụng phụ liên quan đến điều trị ở mức độ 3 trở lên được báo cáo ở 27,7% bệnh nhân. Không có tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp 5 được báo cáo. Khoảng 30% bệnh nhân cần giảm liều adagrasib vì tác dụng phụ và 6,4% cần giảm liều cetuximab. Tám bệnh nhân (8,5%) đã ngừng sử dụng cetuximab do tác dụng phụ, nhưng không có báo cáo về việc ngừng sử dụng adagrasib do tác dụng phụ.
Trong phân tích thăm dò, đường cơ sởKRASĐột biến G12C đã được tìm thấy trong DNA khối u lưu hành của 69 trong số 83 bệnh nhân được thử nghiệm, với mức độ phù hợp 83% giữa các mẫu khối u được ghép đôi. Điều này cho thấy sinh thiết lỏng có thể được sử dụng để xác định những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ liệu pháp kết hợp.
Tiến sĩ Kopetz lưu ý rằng những hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế nhãn mở, một cánh tay.
Sự kết hợp giữa adagrasib và cetuximab hiện được khuyến nghịđược biên soạn bởi Phòng khám Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia® (NCCN)Hướng dẫn Thực hành ical trong Ung thư®.3Giai đoạn III KRYSTAL-10thử nghiệm đang so sánh adagrasib cộng với cetuximab với hóa trị liệu chăm sóc tiêu chuẩn như phương pháp điều trị bậc hai cho bệnhKRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C.4
Quan điểm của chuyên gia
"Kết quảcủa KRYSTAL-1 nêu bật những tiến bộ thú vị hơn nữa trong việc quản lýKRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C. Mặc dù chắc chắn cần phải đánh giá thêm trong thử nghiệm giai đoạn III, nhưng sự kết hợp giữa adagrasib và cetuximab dường như được dung nạp tốt và cho thấy hoạt động lâm sàng đầy hứa hẹn trong thử nghiệm giai đoạn I/II này,” cho biếtMark O'Hara, MD, Trợ lý Giáo sư về Huyết học/Ung thư tại Bệnh viện thuộc Trường Y Perelman thuộc Đại học Pennsylvania, Philadelphia.
Mark O'Hara, MD
“Dân số củaKRASUng thư đại trực tràng đột biến G12C—trong khi tỷ lệ bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng tương đối nhỏ—có tiên lượng tổng thể xấu và kết quả của thử nghiệm này nêu bật một tiến bộ quan trọng trong việc cải thiện kết quả cho những bệnh nhân này…. Tỷ lệ đáp ứng và kiểm soát bệnh có ý nghĩa cũng như tỷ lệ sống sót không tiến triển và tổng thể trong thử nghiệm KRYSTAL-1 cung cấp sự hỗ trợ cho sự kết hợp này trong môi trường kháng trị và cung cấp thêm bằng chứng cho thấy xét nghiệm phân tử cho tất cả bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn là điều cần thiết để đạt được kết quả tốt nhất có thể các lựa chọn điều trị,” Tiến sĩ O'Hara nêu.
TIẾT LỘ:Nghiên cứu được tài trợ bởi Mirati Therapeutics.Tiến sĩ Kopetzcó quyền sở hữu tại Lutris Pharma, Iylon Precision Oncology, LLC, Frontier Medicines, Xilis và Navire Pharma; làm cố vấn cho Genentech/Roche, EMD Serono, Merck, Holy Stone Healthcare, Novartis, Eli Lilly and Company, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca/MedImmune, Bayer Health, Redx Pharma, Ipsen, HalioDx, Lutris Pharma, Jacobio Pharmaceuticals, Pfizer, Repare Therapeutics, NeoGenomics Laboratories/Inivata, GSK, Jazz Pharmaceuticals, Iylon Precision Oncology, LLC, Xilis, AbbVie, Amal Therapeutics, Gilead Sciences, Mirati Therapeutics, Flame Biosciences, Servier Pharmaceuticals, Carina Biotech, Bicara Therapeutics, Endeavour Biomedicines, Numab Therapeutics AG , Johnson & Johnson/Janssen Pharmaceuticals, Genomic Health, Frontier Medicines, Replimune, Taiho Pharmaceutical, Cardiff Oncology, Ono Pharmaceutical, Bristol Myers Squibb/Medarex, Amgen, Tempus, Foundation Medicine, Harbinger Health, Takeda Pharmaceuticals, Cureteq, Zentalis, Pharmaceuticals, Trị liệu Blackstone, Accademia Nazionale di Medicina, và Trị liệu Tachyon; và đã nhận được tài trợ nghiên cứu từ Sanofi, Biocartis, Guardant Health, Array BioPharma, Genentech/Roche, EMD Serono, AstraZeneca/MedImmune, Novartis, Eli Lilly and Company, và Daiichi Sankyo.Tiến sĩ O'Harađã phục vụ như một cthành viên ban cố vấn hoặc cố vấn cho Alligator, Natera, Strike và Merus; và đã nhận được tài trợ nghiên cứu của tổ chức từ BMS, Merck, Celldex, Genmab, Natera, HiberCell, PsiOxus và AstraZeneca.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Kopetz S, Uboha NV, Klempner SJ, và các cộng sự: KRYSTAL-1: Hiệu quả và độ an toàn giai đoạn 1/2 tổng hợp của adagrasib (MRTX849) kết hợp với cetuximab ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn có đột biến KRAS G12C. Hội nghị thường niên AACR 2024. Tóm tắt CT013. Trình bày ngày 8 tháng 4 năm 2024.
2. Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al: Hiệu quả và an toàn của adagrasib cộng với cetuximab ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn đột biến KRAS G12C.Bản tin Ung thư 14:1-12, 2024.
3. Hướng dẫn Thực hành Lâm sàng NCCN về Ung thư (NCCN Guideline®) đối với Ung thư Đại tràng V.4.2023. © Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia, Inc. 2023. Truy cập ngày 11 tháng 4 năm 2024.
4. Klempner SJ, Weiss J, Pelster M, và các cộng sự: KRYSTAL-1: Cập nhật hiệu quả và độ an toàn của adagrasib (MRTX849) có hoặc không có cetuximab ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển có đột biến KRAS G12C.Ann Oncol 33(phụ 7):S1391, 2022.
