“엔트레스토, 기초 과학에서도 큰 변화 촉발시킨 치료제” (2023)

심부전은 심장질환 중에서 의료비가 가장 많이 드는 단일 질환이다. 특히 심부전 환자 10명 중 7~8명은 응급실을 통해 입원해 중환자실에서 집중 모니터링을 받기 때문에 의료비 중 입원비용이 60~70%를 차지한다. 심장질환의 최종 단계에서 나타나는 만큼 진단받았을 때는 예후가 좋지 않아 사망률이 높다.

이런 상황에서 출시된 엔스레스토(성분명: 발사르탄/사쿠비트릴)는 학계와 임상의들의 기대를 충족시키기에 충분했다. 엔트레스토의 3상 임상인 PARADIGM-HF 연구 종료를 1년 앞두고 연구가 조기 중단될 정도로 우수한 효능을 입증했기 때문.

유럽심장학회(ESC), 미국심장학회 심부전연구회(HFA), 미국순환기학회(ACC) 등 다수의 국제 가이드라인 조정 위원회 소속인 캐나다 캘거리대학교 심장의학과 조나단 홀렛(Jonathan Howlett) 교수<사진>는 심부전을 치료하기 위해서는 다학제적 접근과 더불어 엔트레스토의 역할 또한 중요하다는 사실을 강조했다.

- 심부전 가이드라인 변화에 따른 최신 치료 트렌드는 어떤가

“엔트레스토, 기초 과학에서도 큰 변화 촉발시킨 치료제” (1)

지난 수년 사이에 심부전 치료법에 큰 변화가 있었다. 이는 새로운 치료제가 등장하고, 최적의 심부전 치료법에 대한 이해가 바뀌고 있기 때문이다. 심부전을 적절하게 치료하고 관리하기 위해서는 다학제적 접근이 매우 중요하며, 심장내과 전문의뿐 아니라 환자, 보호자 및 보건 의료 전문가 등의 협력이 필요하다.

심부전 치료 전략의 변화가 중요하게 인식되고 있는 또 다른 이유는 심부전 치료제나 의료 기기, 시술법이 상당히 빠른 속도로 승인 및 출시되고 있기 때문이다. 새로운 치료제 혹은 기술이 심부전 환자들의 입원율과 사망률을 유의하게 개선시킬 수 있다는 연구 결과들이 발표되면서, 이들을 효과적으로 활용하기 위해서는 치료적 접근 역시 팀을 기반으로 한 다학제적 접근이 필요하다는 인식이 강해지고 있다.

- 캐나다심혈관학회, 미국심장학회 등 주요 학회에서 엔트레스토를 우선적으로 처방하도록 권고했는데, 어떠한 의미가 있나

우선 캐나다심혈관학회(Canadian Cardiovascular Society, CCS)는 전 세계 관련 학회 중 최초로 엔트레스토를 심박출계수 감소 심부전(Heart Failure with reduced Ejection Fraction, HFrEF) 환자의 표준 치료제로 사용할 것을 명시했다. 이러한 내용은 유럽심장학회, 미국심장학회, 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 등의 가이드라인에도 반영됐다.

다른 가이드라인과 유사하게 캐나다에서는 심부전 치료를 위해 병용요법의 필요성을 강조하고 있다. 엔트레스토와 베타 차단제, 미네랄코티코이드수용체 저해제(Mineralocorticoid Receptor Antagonist, MRA) 등과 병용하는 것을 권고하고 있으며, 상황에 따라서는 하이드랄라진 나이트레이트(Hydralazine-nitrate)나 이바브라딘(Ivabradine) 제제를 함께 사용하거나 대체하여 사용할 것을 권고하고 있다.

또한 환자가 신약에 대해 내약성이 떨어지는 경우, 기존에 심부전 환자의 표준요법으로 사용하던 안지오텐신 전환 효소 억제제(Angiotensin-Converting-Enzyme inhibitor, ACE inhibitor)나 안지오텐신 수용체 길항제(Angiotensin Receptor Blocker, ARB)도 사용 가능하다. 이러한 경우가 많지는 않지만 혹시라도 엔트레스토에 내약성이 떨어지는 환자에게는 다른 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibior, ARNI)를 사용해도 된다. 심박출계수 유지 심부전(Heart Failure with preserved Ejection Fraction, HFpEF) 환자의 표준 치료법으로는 ACE/ARB 치료제가 표준 치료법으로 권고되고 있다.

- 엔트레스토 출시 이후 캐나다에서도 처방이 많이 이뤄졌을 것 같다. 실제 처방 환자에서의 효과와 안전성은 어땠나

실제로 캐나다에서 엔트레스토를 사용한 지는 2년 반 정도 됐고, 전반적인 상황을 봤을 때 매우 긍정적이다. 엔트레스토를 처방 받은 대다수 환자들의 증상이 많이 호전됐고, 삶의 질도 유의하게 개선됐다. 물론 환자들 중 간혹 ACE 억제제에 비해 혈압이 떨어지는 경우 등 내약성이 떨어지는 경우도 있지만, 지금까지의 전반적인 처방 경험과 패턴으로 보면 환자들이 기존에 쓰던 치료제에서 엔트레스토로 전환했을 때 상당히 긍정적인 결과를 확인했다.

물론 환자들에 따라 반응의 개인차가 있을 수 있지만, 박출계수가 22%였던 환자가 ACE 억제제에서 엔트레스토로 전환 후 박출계수가 51%까지 개선된 경우가 있었다. 모든 환자에게서 이러한 효과를 기대하기는 어렵겠지만 실제 환자 사례에서 상당히 좋은 결과를 많이 확인하고 있다.

- 엔트레스토를 처방했던 경험에 비춰봤을 때, 처방 시 주의해야 할 점이 있다면

엔트레스토를 사용하면서 배운 점을 몇 가지 공유하자면, 환자가 ACE 억제제에서 ARNI 계열의 치료제로 전환할 때 오버로드 상태(탈수나 이뇨가 많이 돼 체액이 줄어 있는 상태)가 아닌 체액이 충분한 상태에서 사용하는 것이 좋다. 체액이 많이 줄거나 이뇨가 많이 된 상태에서는 환자가 함께 쓰고 있던 루프 이뇨제(loop diuretics)를 줄이거나 끊는 것이 치료제 전환에 도움이 된다.

또 이들은 신기능 저하가 있을 수 있기 때문에 환자의 혈압이나 혈중의 전해질 농도를 확인하면서 상태를 안정적으로 유지하면 충분히 원만한 전환이 가능하다. 소수이긴 하지만 30명 중 1명 꼴로 ACE 억제제 사용 중 고칼륨 혈증 상태(혈청 속 칼륨 농도가 정상치(3.7~5.3mEq/L)보다 높은 상태)여서 MRA를 함께 쓰지 못하는 경우도 있는데, 이 경우 ARNI 계열의 치료제로 전환하니 혈중 칼륨 농도가 정상화됐다.

엔트레스토를 사용할 때 신중해야 할 환자군도 있다. 혈중 크리아틴 수치가 불안정한 환자, 혈압이 낮은 환자, 적정 용량을 맞추기 어려워 간헐적으로 ACE 억제제를 사용한 환자, 기립성 저혈압 환자는 엔트레스토 처방 시 주의가 필요하다.

- 엔트레스토가 향후 심부전 치료 환경 또는 환자들에게 미칠 영향에 대해 의료진 입장에서 어떻게 생각하는지

엔트레스토가 기존에 사용했던 치료제들에 비해 환자들에게 더 많은 혜택을 줄 수 있는 치료제라는 것에 대해서는 의심의 여지가 없다. HFrEF 환자가 ACE 억제제로 치료를 받을 경우, 기대 수명 연장 효과가 1년이 채 되지 않는다. 이에 비해 엔트레스토는 2배 이상 높은 기대 수명 연장 효과를 보여준다.

ARNI 계열의 치료제가 등장하기 전에는 HFrEF 환자의 치료제 개발이나 연구에 진전이 없었다. 하지만 ARNI 계열의 치료제 등장 이후 수축성 심부전 관련 연구에 대한 열의와 관심이 커졌다. 치료제 기전, 신호 전달 체계 등 아직 밝혀지지 않은 부분에 대해 추가 연구가 활발히 진행되고 있다. 엔트레스토는 심부전 분야에 대한 연구뿐 아니라 기초 과학에 있어서도 큰 변화를 촉발시킨 치료제로, 심부전 치료를 하는 연구자들에게 매우 반가운 치료제이자 원동력이다.

- 캐나다에서 엔트레스토가 심부전 환자의 생존율이나 의료비 부담에 미치는 영향은 어느 정도인가

캐나다에서 엔트레스토를 사용한 지 2년 정도 밖에 되지 않았기 때문에 생존율 측면에서 엔트레스토가 실질적 이득을 가져왔다고 말하기는 아직 어렵다. 관련 데이터는 시간을 두고 좀 더 확인할 필요가 있을 것 같다.

엔트레스토는 환자들의 증상을 많이 호전시켰으며, 재입원율을 많이 줄이고 있다. 내가 살고 있는 알버타(Alberta, 면적은 한국보다 크며, 약 400만 명의 인구 거주)에서 엔트레스토가 심부전 입원율, 생존율 및 치료 반응에 어떠한 변화를 가져오는지 조사를 진행하고 있다. 지금까지의 상황을 보면 엔트레스토가 전반적인 사회의료비 지출을 직접적으로 줄이지는 못한다.

여기서 주목할 것은 그 이유다. 그 이유는 엔트레스토가 더 많은 사람들의 목숨을 살리기 때문이다. 심부전은 완치가 어렵기 때문에 더 많은 사람들이 살면 나중에 입원을 할 가능성이 있는 사람들이 생존하게 되는 것이다. 캐나다에서는 “환자가 의료비 지출을 하지 않으려면 죽는 수밖에 없다”는 농담을 할 정도로 이런 상황이 발생하고 있다. 환자의 생존율이 늘어남으로 인해 향후 의료비 부담은 커질 수밖에 없기 때문에 직접적으로 의료비 부담을 줄이지는 못한다는 의미다.

“엔트레스토, 기초 과학에서도 큰 변화 촉발시킨 치료제” (2)


- 심부전에 대비해 캐나다에서 시행 중인 국가 정책 또는 프로그램은 어떤 것들이 있는가

최근에는 심부전 환자들이 필요로 하는 정책을 만들기 위해서는 유권자인 심부전 환자와 보호자가 나서야 한다는 생각 아래 Heart Life라는 환자 옹호 단체가 만들어졌고, 활발한 활동을 진행하고 있다. 또한 심부전 치료 결과나 패턴에 대한 국가 차원의 데이터베이스를 구축하기 위해 관련 조사를 진행하고 있으며, 전국 단위의 전문가 조직(Center of Excellence, COE)을 만들어 연구자, 의료진, 정책가, 환자, 보호자들이 함께 심부전 예방 및 치료에 대한 최적화된 전략을 마련하기 위해 노력하고 있다. 아직 국가 차원의 구체적인 정책은 없으나, 이러한 노력을 통해 정책을 만들고 긍정적인 결과를 가져 올 수 있을 것이라고 생각한다.

또한 심부전의 막대한 비용 부담을 해결할 수 있는 보건의료시스템을 구축하기 위한 다양한 노력을 진행하고 있다. 병원 및 관련 기관에서는 심부전 입원을 줄일 수 있는 방안에 대한 관심이 매우 높다. 심부전이 사회경제적으로 큰 부담이 될 수 있다는 것을 정부 및 정책가들이 제대로 인식해야 적합한 정책을 만들 수 있을 것이라고 생각한다.

- 다양한 심부전 관련 연구를 주도하고 참여했다고 알고 있다. 국내 의료진 또는 환자들에게 소개할 만한 연구 결과가 있다면 간략한 결과와 의미에 대해 설명해 달라.

진행한 연구를 연구 결과가 매우 좋을 것으로 예상되는 낙관적 연구와 결과에 놀랐던 연구 2가지 항목으로 나눠서 이야기해보겠다. 후자의 경우, 우선 STITCH 연구가 있다. 이는 허혈성 심근병증 치료에서 관상동맥 우회술 효과를 확인한 연구로, 시술을 통해 환자들의 사망률과 입원율이 모두 감소했고, 10년 이후까지도 입원율 개선 효과가 유지됐다.

또 결과에 상당히 놀랐던 연구 중 하나로는 PARADIGM-HF 연구(엔트레스토의 3상 임상)가 있다. 이 연구는 설명할 필요가 없을 정도로 매우 인상적인 연구였다. PARADIGM-HF 덕분에 심부전 관련 연구가 폭발적으로 증가했고, 이는 심부전 치료에 기여한 바가 매우 크다. 또 심장질환이나 심부전에서 줄기 세포의 치료제 가능성을 확인하는 연구와 말기 심부전 환자 치료에서 심실 보조 장치 사용 효과를 확인하는 연구도 진행 중이다. 전자의 경우, 당뇨병 치료제인 SGLT-2 억제제의 심부전 예방 가능성에 대한 연구가 있다. 이는 매우 긍정적인 연구 결과를 확인할 수 있을 것으로 예상된다.

심부전 관련 연구는 국제적으로 진행되고 있으며, 나는 캐나다 연구의 주요 연구자로 참여하고 있다. 이와 더불어, 지역 사회에 심부전 관련 의료 지식을 제공하는 Knowledge Translation 프로젝트에도 참여하고 있다. 실제로, 내가 속해 있는 지역에서 팀 기반의 다학제적 접근을 한 곳과 하지 않은 곳을 비교한 결과, 다학제적 접근을 한 곳에서 유의한 입원율 감소 효과를 확인할 수 있었다. 이러한 자료를 바탕으로 통합적 접근을 통해 치솟고 있는 심부전 입원을 줄일 수 있을 것이며, 이러한 시도가 대대적으로 진행된다면 2030년 예상되는 심부전 의료 비용 증가는 충분히 막을 수 있을 것이라고 생각한다.

- 엔트레스토 적응증 확대를 위한 연구(HFpEF 환자 대상 연구 등)가 진행되고 있다고 알고 있다. 관련 연구 결과를 어떻게 예상하는지

현재 엔트레스트 적응증 확대를 위한 다양한 연구가 진행되고 있으며, 그 중 엔트레스토와 발사르탄 단독요법의 효과를 비교하는 PARAGON이라는 연구가 있다. 이 연구에는 BNP 수치가 높은 HFpEF 환자가 포함되어 있다. HFpEF 환자 대상의 연구는 많이 까다롭고, 연구 결과가 예상을 빗나간 적도 많았지만 이 연구는 긍정적인 결과를 확인할 수 있을 것이라고 기대한다.

다음으로는 PARADISE 연구가 있다. 이 연구는 급성 심근경색을 겪었던 HFrEF 환자를 대상으로 진행됐다. 이 연구도 긍정적인 결과를 확인할 가능성이 매우 높다고 생각한다.

- 심장질환이 만성질환이기 때문에 임상연구를 진행할 때도 장기적으로 진행되는 경우가 많고, 연구가 장기적으로 진행 될 경우 변수도 많을 것 같다. 이러한 변수나 오류를 줄이기 위한 방법이 있는지?

임상연구를 장기적으로 진행하게 되면 당연히 결과에 영향을 미칠 수 있는 상황이나 변수가 자주 발생한다. Drop-in, Drop-out은 흔히 발생할 수 있는 문제 중 하나다. Drop-out은 연구 도중 많은 피험자들이 중단하거나 빠지는 경우를 말하며, Drop-in은 위약군에 배정된 환자가 연구와 상관없이 다른 치료제를 복용하는 등 연구에 영향을 미칠 수 있는 행동을 하는 경우를 말한다. Drop-in의 예시로는 HF Action Trial이라는 연구가 있다. 이 연구에서는 운동을 하는 군과 하지 않는 군으로 환자를 무작위로 배정했으나, 운동을 해야 하는 환자의 30%는 운동을 중단하고, 운동을 하지 않는 환자의 30%는 운동을 시작해서 두 그룹간의 차이가 매우 적었다.

장기 임상은 비용 부담이 있을 수밖에 없다. 연구를 수천 명 단위로 진행한 경우, 4년 후까지 치료제 혜택이나 효과를 확인하지 못했을 때 연구를 지속해야 할지 말아야 할지에 대한 고민에 빠지게 된다. 예를 들어 당뇨병 환자의 심장마비 발생률을 감소시키기 위한 혈당 조절 역할을 확인하고자 한 임상연구가 있었다. 이 연구는 수천 명의 환자를 대상으로 진행했으나, 좋은 결과를 확인하지 못했다. 이렇듯 장기 임상을 진행하면서 학문적 호기심을 해결하기 위해 이 정도의 비용을 사용하는 것이 필요할지에 대한 의문이 생길 수 있다. 그렇기 때문에 최대한 빨리 결과를 도출하기 위해서 처음부터 대규모로 연구를 진행하는 것이지만, 규모가 크다 보니 비용 관련 문제들도 발생한다.

장기 임상에서 사용할 수 있는 또 하나의 방법은 임상연구를 진행하는 대신 환자 등록 프로그램(Registry)을 활용하는 것이다. 이를 통해 확인한 데이터를 대리 지표로 해석해 활용하는 방법도 있지만 이를 완전한 방법이라고 하기는 어렵다.

- ARNI 계열을 제외한 타 계열의 약물 개발은 얼마나 진전된 상태인가

최근 들어 아펠린(APELIN)이라는 단백질의 경로와 관련된 연구가 재조명 받고 있다. 현재 네프릴리신(Neprilysin)이 아펠린을 분해하고, 이 과정에서 BNP가 주요한 역할을 한다고 알고 있으나 완전한 상황을 파악하고 있는 것이 아니기 때문에 추정을 바탕으로 연구를 진행하고 있다. 과거에는 아펠린에 대한 연구가 전임상 혹은 동물 중심의 연구였다면, 지금은 임상연구로 진행되고 있다. 아직 초기 단계지만, 어떤 결과가 나올지 기대를 가지고 지켜보면 좋을 것 같다.

- 심부전 치료제 개발에서 가장 중요한 것은 무엇이라고 생각하는가

심부전 치료제 개발에 있어 가장 중요한 것은 심부전의 표현형을 정확히 파악하고 정의하는 것이다. 심부전은 이질성이 높은(heterogeneity, 유전자형은 다르나 표현형이 동일하거나 유사한 경우) 질환이기 때문에 현재 치료제가 있는 HFrEF 에서도 어떤 환자를 목표로 연구하는지를 명확하게 정의하는 것이 중요하다. 심부전 환자의 50%를 차지하는 HFpEF 환자들의 표현형도 매우 다양하다. 실제로 이를 명확하게 정의하지 않아 연구 결과가 제대로 확인되지 않았던 연구도 다수 있었다. 심부전은 비대상성 심부전, 안정화 상태의 심부전, 전환 단계의 심부전, HFrEF/HFpEF 심부전, 좌측∙우측 심부전, 폐동맥 고혈압 등 다양한 표현형이 있다 보니 정확하게 환자군을 정의하고 연구를 진행하는 것이 가장 중요한 요소라고 생각한다.

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Author: Merrill Bechtelar CPA

Last Updated: 01/13/2023

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